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Durante el XXXVII Congreso de la AEEH se presentaron diversas comunicaciones relacionadas con el hepatocarcinoma, tanto como comunicaciones orales como en sesiones de póster. En las siguientes líneas se exponen de forma resumida las comunicaciones de mayor interés agrupadas en función del formato. Los resúmenes completos de las comunicaciones se pueden consultar en el libro de abstracts del congreso, accesible desde esta misma web.

 

Comunicaciones orales

1. V Tovar, H Cornellá, Y Hoshida et al. Papel de la vía de señalización FGF en el carcinoma hepatocelular (CHC) e implicación en la resistencia adquirida a sorafenib in vivo.

Los autores analizaron la activación de la vía de fibroblast growth factor (FGF) en 235 CHC en estadio inicial y comprobaron que un 20% presenta activación del receptor 1 de FGF (FGFR1) y un 10% sobreexpresión de FGF2 asociada a la activación de la vía Wnt-b-catenina. Por otro lado generaron CHC subcutáneos en 26 ratones nude y los trataron con sorafenib hasta el momento en que adquirieron resistencia (65% de los mismos, con un volumen tumoral de 855 mm3 en tumores resistentes vs 316 mm3 en tumores respondedores). Analizaron los tumores resistentes a sorafenib y se observó que tanto el receptor 1 del factor de crecimiento insulínico (IGF-1R) como el FGFR1 estaban expresados. Entonces aleatorizaron a aquellos ratones con tumores resistentes a recibir brivanib (inhibidor multikinasa que bloquea la vía de FGF)  versus continuar con sorafenib. Aquellos tratados con brivanib presentaron mayor supervivencia que aquellos que continuaron con sorafenib (32 vs 14 días, p=0.07) y además se indujo la reversión parcial de genotipo resistente.

Este trabajo es un ejemplo de investigación traslacional utilizando muestras de CHC humano, estudiando su firma genética y sus vías de activación, y evaluando su comportamiento in vivo tras aplicar distintos fármacos guiados por la respuesta biológica al tumor inicial y por las vías moleculares implicadas en su resistencia al fármaco inicial. Estos interesantes resultados dan pie a pensar que el brivanib puede jugar un papel importante en segunda línea en pacientes seleccionados con CHC avanzado, a pesar del resultado negativo del ensayo clínico fase III de brivanib versus placebo en segunda línea que no ha demostrado prolongar la supervivencia.

2. C Rodríguez de Lope, A Forner, R Vilana et al. La ablación percutánea puede constituir el tratamiento de primera elección en pacientes con CHC menor de 2 cm (Estadio BCLC 0). Análisis en una cohorte de 169 pacientes.

Los autores analizan la eficacia terapéutica y la supervivencia post-ablación de 169 pacientes  con CHC único < 2 cm tratados en el Hospital Clinic de Barcelona desde enero de 1998 hasta julio de 2010 excluidos de la opción de resección quirúrgica y/o de trasplante. En 73 se realizó radiofrecuencia y en 96 se inyectó alcohol. El 92% consiguió una necrosis completa según la prueba de imagen realizada al mes de la última sesión de tratamiento. La mediana de seguimiento fue de 2.6 años y la supervivencia a 3, 5 y 7 años fue respectivamente de 70.5%, 45.5% y 38.8%. El único factor independiente predictivo de supervivencia fue la edad, de manera que en aquellos Child-Pugh A con menos de 68 años (n=63) la supervivencia a 3, 5 y 7 años alcanzó los 84.6%, 54.7%, 50.2%. Los 27 casos en que no presentaban hipertensión portal clínicamente significativa, y por tanto, hubieran sido candidatos igualmente a cirugía, la mediana de supervivencia fue de 6.2 años.

Con estos resultados (supervivencia del 50% a 7 años en Child-Pugh A menores de 68 años) los autores cambian el algoritmo de estadiaje y tratamiento del BCLC sugieren que en aquellos pacientes BCLC-0 no candidatos a trasplante, la ablación podría constituir la primera opción de tratamiento quedando la cirugía relegada a segunda línea en caso de fracaso de la ablación. Recomiendo que lean la actualización detallada en Lancet 2012, por los autores Forner, Llovet y Bruix.

3. C. Alsinet, A. Lachenmayer, S. Toffanin, et al. Papel de las deacetilasas de histonas (HDAC) en el CHC y análisis de la actividad antitumoral en combinación con sorafenib.

El panobinostat y otros fármacos inhibidores de las deacetilasas de histonas ya están comercializados y se están utilizando en pacientes con neoplasias hematológicas. Sin embargo el rol de estos inhibidores (IHDAC) en el CHC se desconoce. Los autores analizan 101 CHC, con sus pares cirróticos, 18 nódulos displásicos y 10 muestras de hígado sano y comprobaron que existe un subgrupo de CHC con marcadas alteraciones de HDAC1, HDAC 2 y HDAC 6. Asimismo se analizó la respuesta a panobinostat y a sorafenib solos y en combinación tanto en líneas celulares como en ratones inyectados subcutáneamente con células Huh7. Los autores comprueban que tanto in vitro como in vivo la combinación de ambos fármacos inhibe el crecimiento tumoral de forma significativa y aumenta la supervivencia, y analizan el mecanismo a través del cual ocurre esto: aumenta la acetilación de la histona 3, la autofagia y la apoptosis, junto con una disminución de la densidad vascular y de la tinción ki-67. Por ello concluyen que existe base racional suficiente para probar este tipo de fármacos, especialmente en combinación con sorafenib, en fases clínicas iniciales.

El estudio completo puede consultarse en Journal of Hepatology 2012. Este es un ejemplo del fruto de la colaboración entre diversas instituciones europeas y americanas. El panobinostat (LBH589) es un pan-inhibidor de las deacetilasas de histonas con múltiples efectos celulares: disminuye la expresión de oncogenes, disminuye la angiogénesis, induce la apoptosis, induce el secuestro del ciclo celular y disminuye la motilidad celular e invasión tumoral. Se está utilizando en la enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda, síndromes mielodisplásicos…así como en tumores sólidos (mama, próstata, etc) con resultados prometedores. Otros ejemplos de IHDAC son el vorinostat, el romidepsin, el belinostat (pan-IHDAC), etc. Uno de los mecanismos subyacentes es el siguiente: la acetilación neutraliza las cargas positivas de las histonas y reduce su capacidad de unión al ADN, lo cual permite la expansión de la cromatina y la transcripción genética (cambios epigenéticos). La histona deacetilasa elimina los grupos acetilo y en consecuencia aumenta la afinidad de la histona por el ADN impidiendo la transcripción, es decir, se reprime la expresión de determinados genes. En las células tumorales existe una actividad aumentada de las enzimas desacetilasas de histonas. Al tratar con inhibidores de deacetilasas las histonas mantienen los grupos acetilo y adquieren una estructura tridimensional que empaqueta menos el ADN, de esta forma éste puede ser leído: vuelven a expresarse genes que controlan la proliferación celular y regulan la apoptosis.

4. C Armengol, S Ragull, I Serra et al. EPCAM y AFP: marcadores de mal pronóstico en los pacientes con hepatoblastoma.

Este estudio se enmarca dentro del Grupo Estratégico Internacional de Tumores Hepáticos de la Infancia (SIOPEL, siglas en inglés). Dado que el hepatoblastoma es un tumor espontáneo, poco frecuente, y que se da principalmente en niños, es necesaria esta colaboración multicéntrica para avanzar en el conocimiento. El objetivo es analizar la expresión de EpCAM, AFP, KRT19, b-catenina y Ki67 mediante inmunohistoquímica en un microarray de tejido de 48 pacientes de hepatoblastoma, con la intención de averiguar si estos tumores podrían derivar de la transformación neoplásica de células progenitoras durante el desarrollo embrionario del hígado. Efectivamente, se observó sobreexpresión de los marcadores de células progenitoras hepáticas en más de un 30% de los casos y se identificó EpCAM, gen diana de la b-catenina con menor probabilidad de supervivencia libre de enfermedad y con resistencia a la quimioterapia, por lo que podría ser una buena diana terapéutica.

5. L Boix Ferrero, JM López-Oliva, A Forner et al. La acidez del microambiente tumoral induce la expresión de marcadores de célula progenitora en líneas celulares derivadas de hepatocarcinoma (CHC) humano.

Los autores estudian cultivos celulares en hipoxia y en condiciones de acidez de diversas líneas derivadas de CHC humano (BCLC5, BCLC6, BCLC9 y BCLC10). Se analizan marcadores de célula progenitora, de proliferación celular, de inhibición de proliferación, expresión de cMYC y marcadores inducidos por hipoxia.  Ambas condiciones, hipoxia y acidez, inducen el fenotipo progenitor con expresión de OCT4, SOX2 y NANOG en BCLC10. Se ralentiza la proliferación celular pero no aumenta la apoptosis. La hipoxia aumenta la capacidad invasiva por aumento de expresión de varias metaloproteinasas (MMP2 y MMP9) en todas las líneas celulares y además en BCLC10 éstas se inducen también en condiciones de pH ácido.

Este estudio muestra que la acidificación del microambiente tumoral, por ejemplo la asociada a la proliferación tumoral y a la isquemia inducida por tratamiento (TACE, sorafenib, etc) reduce la proliferación celular y al mismo tiempo induce una mayor capacidad invasiva. Además el pH ácido favorece la adquisición de perfil de célula progenitora en las células tumorales que expresan cMYC, es decir, induce cambios celulares que implican mayor malignidad. Este comportamiento tumoral ante la acidez y la hipoxia podría explicar en parte por qué algunos tumores adquieren un comportamiento agresivo tras la TACE. Asimismo sería muy interesante tenerlo en cuenta a la hora de aplicar tratamientos combinados que pudieran contrarrestar esta transformación fenotípica inducida por la proliferación tumoral en condiciones de hipoxia y acidez.

6. B Sangro, C Gómez-Martín, M de la Mata, et al. Ensayo clínico en fase II de tremelimumab (anticuerpo monoclonal bloqueante de CTLA-4) en pacientes con hepatocarcinoma (HCC) e infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC): resultados preliminares.

El tremelimumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la inhibición de la activación de linfocitos T activados mediado por la unión de CTLA4 a las moléculas de coestímulo B7. El objetivo de este estudio multicéntrico fase II no controlado fue evaluar la respuesta tumoral valorada por criterios RECIST cada 3 meses. Para ello se reclutaron 21 pacientes con CHC avanzado o en progresión tras terapias intraarteriales o sorafenib (57% BCLC C, 43% Child-Pugh  B). Se trataron 20 pacientes y se evaluaron 17. El 76% de los pacientes tratados presentó un aumento de respuesta inmune frente a antígenos virales medida por Elispot asociado a un descenso progresivo y significativo de la carga viral. En cuanto a eficacia antitumoral, el 12% presentó respuesta parcial y el 65% estabilización, con una supervivencia global de 7.5 meses. Los efectos adversos más frecuentes fueron rash pruriginoso (45%) y elevación de transaminasas (30%).

Este estudio piloto detecta una señal favorable del tremelimumab como posible tratamiento del CHC en pacientes con cirrosis por VHC, y por ello estaría justificado realizar ensayos clínicos más amplios para encontrar su lugar en el tratamiento de ambas enfermedades.

 

Comunicaciones en formato póster

P1.      N Matías, J Montero, M Stefanovic et al. Colesterol mitocondrial y cardiolipina peroxidasa determinan la susceptibilidad del carcinoma hepatocelular a la hipoxia y al crecimiento tumoral in vivo.

Los autores muestran la sobreexpresión del transportador de membrana mitocondrial 2OG (2-oxoglutarato) en las líneas celulares HepG2, Hep3B y H35 y postulan que podría constituir una nueva diana terapéutica en el CHC. Esto se basa en que cuando este transportador funciona de forma inadecuada la cardiolipina mitocondrial se oxida y hace que la mitocondria sea más sensible a estímulos apoptóticos como Bax, especies reactivas de oxígeno e hipoxia.

P2.      A Forner, R Vilana, L Bianchi et al. La ecografía con contraste posee una sensibilidad limitada para descartar el diagnóstico de carcinoma hepatocelular en nódulos < 2cm en pacientes afectos de cirrosis hepática. 

Se analizan 168 pacientes consecutivos con cirrosis y nódulos únicos < 2 cm detectados en la ecografía de cribado. Se realiza en todos los casos RM hepática, ecografía con contraste y confirmación histológica. Se identifican 118 CHC, de los cuales un 15% no presentan captación de contraste en la ecografía. Por tanto, la ausencia de captación en la ecografía con contraste NO DESCARTA la presencia de CHC. Es decir, es una técnica de imagen cuyos resultados no deben tenerse en cuenta para retrasar o no realizar otras exploraciones diagnósticas.

P3.      M Reig, J Rimola, A Darnell, et al. Análisis de la velocidad de progresión tumoral y su correlación con la supervivencia en pacientes con CHC tratados con sorafenib. Impacto en el diseño de estudios de segunda línea.

Tras una primera progresión radiológica los pacientes con CHC se comportan de forma heterogénea. Dado que la eficacia del sorafenib se consigue a través del retraso en la progresión tumoral es necesario identificar los factores predictivos de progresión y correlacionar dichos datos con la supervivencia. Se incluyeron 147 pacientes y se evaluó la respuesta radiológica cada 2 meses con criterios RECIST. La supervivencia global fue de 13.8 meses en BCLC-C (avanzados) y 17.2 meses en BCLC-B (intermedios). La mediana del tiempo a progresión radiológica fue 5.9 meses. Como parece lógico, aquellos progresadores rápidos (en menos de 5.9 meses) viven menos que aquellos progresadores lentos (11.7 meses versus 26.4 meses) con la única diferencia basal en el ECOG PS, aquellos con síntomas son frecuentemente progresadores rápidos. Los autores concluyen que el tiempo a progresión radiológica registrado mediante RECIST debe considerarse en el diseño de estudios de segunda línea ya que se correlaciona con la supervivencia de los pacientes.

P4.      O Briz Sánchez, E Herráez Aguilar, L Sánchez Vicente, et al. Terapia génica para superar la resistencia del hepatocarcinoma a la quimioterapia antitumoral basada en la vectorización de fármacos y el aumento de expresión del transportador OATP1B1.

Estudio in vitro que muestra cómo la modificación genética de células tumorales hepáticas puede disminuir su quimiorresistencia, aumentando la expresión del transportador de fármacos de membrana OATP1B1. Ello se consigue mediante la transfección de las células con plásmidos que contienen la secuencia codificante de OATP1B1 precedida del promotor de MRP2. Se observó que en dichas células existe un mayor efecto citostático para sustratos del OATP1B1, como son el paclitaxel, el metotrexate y los conjugados de cisplatino con ácidos biliares Bamet-R2 y Bamet-UD2.

P5.      J Ampuero, M Fernández Gil, D Núñez, et al.  El tratamiento con metformina disminuye el riesgo de hepatocarcinoma en pacientes con cirrosis por virus C: estudio observacional retrospectivo de dos cohortes. 

Este estudio multicéntrico contiene los sesgos intrínsecos a su diseño (observacional, retrospectivo) pero lanza una hipótesis muy interesante que ya se está demostrando en otros tumores: mama, colorrectal, etc y es que la metformina podría tener un efecto preventivo antitumoral, bien sola o bien sinérgica con otros tratamientos. La cohorte de estimación la componen 198 pacientes (74 con cirrosis) y la de validación 160 (74 con cirrosis). En la primera cohorte, seleccionados los cirróticos Child A, el uso de metformina y el HOMA-IR fueron los factores predictivos independientes de desarrollo de CHC mientras que en la cohorte de validación lo fueron la metformina y la etiología VHC.

P6.      J Martín-Renedo, LJ Mauriz, S Carbajo-Pescador, et al. Papel de STAT3 en la expresión de la ciclina D1, P21 y de citocinas proinflamatorias en células HepG2 tratadas con PPI-2458.

Este estudio evalúa el efecto del fármaco PPI-2458 sobre la vía de señalización STAT3, su relación con el control del ciclo celular y la liberación de citocinas en células tumorales hepáticas de la línea HepG2. Los autores contribuyen al conocimiento del mecanismo de acción de dicho fármaco sobre el crecimiento in vitro de esta línea celular de CHC.

P7.      C Peña, S Pascual, E Merino, et al. Hepatocarcinoma en pacientes con infección VIH. Estudio multicéntrico.

Estudio de casos y controles (1:4) realizado en pacientes con CHC de diversos centros de la Comunidad de Valencia.  Se sabe que la cirrosis tiene una progresión acelerada en aquellos pacientes coinfectados VHC y VIH y por la idiosincrasia de los mismos muchas veces no están incluidos en programa de cribado. Estos dos factores contribuyen a los resultados del estudio: los pacientes VIH (+) presentan CHC a edad más temprana y con peor pronóstico que los VIH (-). El pronóstico viene determinado principalmente porque se diagnostica en fases más avanzadas de la enfermedad.

P8.      S Carbajo-Pescador, JL Mauriz, J Martín-Renedo, et al. Activación de FoxO3A y regulación transcripcional de Bim en el efecto proapoptótico inducido por la administración in vitro de melatonina en hepatocarcinoma.

Los autores ahondan en el conocimiento sobre el efecto antitumoral de la melatonina en la línea celular tumoral HepG2: la melatonina es capaz de aumentar la expresión proteica de la proteína pro-apoptótica Bim junto con la traslocación de FoxO3a del citoplasma al núcleo celular, donde es necesario para promover su activación transcripcional.

P9.      N Fernández-Ros, N Silva, M Iñarrairaegui, et al. La radioembolización hepática lobar induce hipertrofia del lóbulo contralateral.

Es conocido desde antiguo que la privación parcial de riego sanguíneo a uno de los lóbulos hepáticos induce atrofia del mismo e hipertrofia compensadora del lóbulo contralateral. Esto ha sido aprovechado en gran medida por los cirujanos en la resección de metástasis unilobares para evitar la insuficiencia hepática en el remanente. Los autores evalúan de forma retrospectiva una serie de 83 pacientes con diversos tumores tratados mediante radioembolización lobar. Se observó una disminución del lóbulo tratado, asociada a un aumento progresivo del volumen del lóbulo contralateral, estimado mediante radiología en tres momentos temporales diferentes: a las 2-8 semanas, a las 9-28 semanas y más allá de las 29 semanas desde el momento del tratamiento. El crecimiento del lóbulo contralateral fue mayor en ausencia de hepatopatía crónica y proporcional al volumen basal.

Los autores concluyen que esta información es útil a la hora de rescatar pacientes para la resección quirúrgica.

P10.    JF Castroagudín, E Molina Pérez, J Turnes Vázquez et al. Identificación de factores predictivos de supervivencia en una cohorte de pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado tratados con sorafenib. Resultados de un registro multicéntrico.

Se analizaron los factores basales de 79 pacientes con CHC tratados con sorafenib, y se identificaron diversos factores independientes predictivos de supervivencia: ECOG, AFP, puntuación MELD y estadio BCLC. Como cabía esperar, aquellos pacientes con tumores más avanzados, con más síntomas y con peor función hepática presentan peor supervivencia.

P11.    M Piva, S Carbajo-Pescador, J Martín-Renedo et al. Efecto de la administración in vitro de PTK787 sobre la progresión del ciclo celular en la línea de hepatocarcinoma humano Huh7 tras inducción con VEGF y EGF.

El PTK787 es una antiangiogénico que bloquea la señalización de los receptores de VEGF y de EGF, los autores analizan su eficacia en el tratamiento in vitro de la línea celular Huh7. Confirman que además del efecto antiangiogénico, dicho fármaco presenta efecto antiproliferativo a través de la disminución de ciclina D1 y parada del ciclo celular.

P12.    M Fernández-Gil, JL Lledó Navarro, CM Fernández-Rodríguez et al. Diabetes mellitus tipo 2 y riesgo de hepatocarcinoma en pacientes cirróticos.

Diversos estudios americanos muestran que la diabetes es un factor de riesgo independiente y aditivo de aparición de carcinoma hepatocelular en pacientes con cirrosis de causa viral o alcohólica. Este es un estudio de casos (91) y controles (71) con cirrosis de distintas etiologías para evaluar la asociación de la diabetes mellitus y otros factores de riesgo para el desarrollo de CHC. Los resultados principales son que la diabetes y el virus C se asocian de manera independiente con el desarrollo de CHC.

P13. M Pipa-Muñiz, M Varela, S Sanmartino et al. Eficacia y seguridad de la TACE con DC-Beads en una cohorte de 108 pacientes.

Estudio unicéntrico prospectivo en que se analizan 185 TACE realizadas en 108 pacientes (51% BCLC-A y 49% BCLC-B). La supervivencia media desde la primera TACE hasta el inicio de sorafenib o trasplante es de 26 meses. El 10% presenta alguna complicación clínica (sobre todo ascitis). La repetición de sesiones de TACE tiene un impacto positivo sobre la supervivencia, si bien valores basales de AFP > 1000 constituyen un factor de riesgo de mortalidad independiente del nº de TACE realizadas. Es un estudio en que se pone de manifiesto fundamentalmente la seguridad y el aumento de supervivencia global que la TACE con DC-Beads ha representado respecto a los estudios clásicos, si bien es necesario aumentar el número de pacientes y aumentar el seguimiento para definir el modelo multiestado y poder analizar los riesgos competitivos que determinan la morbilidad y la supervivencia en este escenario.

 

María Varela Calvo

Servicio de Aparato Digestivo

Hospital Universitario Central de Asturias

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